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• 發布時間：2020-06-30 16:20
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【概要描述】摘要：嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療，可以預防心肌梗死。目前，國外有文獻報道，嗎多明具有致癌作用，通過研究表明是嗎多明的代謝產物morpholine（嗎啉）有致癌性。因此，在使用嗎多明作為原料進行制劑生產時需嚴格控制雜質嗎啉的含量，且選擇舌下含服或吸入給藥的方式避免嗎啉的生成。 關鍵詞：嗎多明、嗎啉、致癌性 嗎多明又名脈導敏，嗎導敏，脈心導敏，嗎酮胺?；瘜W名:N-(乙氧羰基) -3-(4-嗎啉基)斯德酮亞胺，分子式:C9H14O4N4。屬于亞胺類化合物，為鈣拮抗藥。本品目前已在中國、奧地利、比利時、法國、德國、意大利、西班牙、瑞士、日本等國獲準生產。 一、嗎多明的作用 嗎多明直接擴張容量血管平滑肌，特別是靜脈和小靜脈血管平滑肌，使血壓輕度下降，減少回心血量和心排血量，降低心臟的前負荷，使左心室的充盈壓及左心室舒張末壓下降,心室壁肌張力降低,心肌耗氧量減少。嗎多明也擴張冠狀動脈和小動脈，輕度降低心臟的后負荷，降低肺動脈壓，對收縮壓的降低比舒張壓更為顯著，增加冠脈血流量，改善心內膜下層心肌的供血，促進側枝循環，動物實驗也證實能縮小實驗性心肌梗死的區域。 二、嗎多明的臨床應用 嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療。據1985年Larbig等報道，嗎多明治療慢性心力衰竭,采用1天4次，每次4mg的療法，則能減少肺動脈、肺毛細血管栓塞，調整心房血壓及心臟輸出壓。而對整個系統血壓沒有變化。據Reifart等報道，由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭，用嗎多明治療已顯示出有益的血流動力學效果，可使肺動脈、心舒張壓適度降低,從而緩解病情發作。據1993年Gryglewaki等[1]報道，嗎多明分子式為C9H14O4N4，結構中有多個NO基團，現代藥理證明N0基團具有多種生理活性如擴張冠狀血管使神經興奮以及抗某些疾病等。所以嗎多明是一優秀NO基團供應藥物。能治療心肌缺血，提高心肌保護能力?？勺鳛橹委熂?、慢性心力衰竭的藥物。 據波蘭學者Giedrojc 等[2]報道，嗎多明是一個血冠擴張藥物,特別是專屬性的內皮衍化松馳因子(EDRF)。嗎多明在試驗動物中呈現良好的預防血栓效果，與其它各類藥物相比，嗎多明屬佼佼者。據印度學者Dikshit等[3]報道，嗎多明對肺部血栓的治療在實驗動物中得到較好效果。馬丁代爾大藥典也把嗎多明作為預防心肌梗死的藥物。 三、嗎多明致癌性研究 目前，國外有文獻報道，嗎多明具有致癌作用，其主要依據是嗎多明通過口服給藥，經肝臟代謝后，其代謝產物為morpholine（嗎啉），此化合物具有致癌性。對此，國外針對嗎啉的致癌及毒性進行了相關的研究試驗。試驗數據顯示，當嚙齒動物-小鼠口服2560mg/kg嗎啉時可產生致癌性，引發支氣管癌，肝癌（具體數據見下附表1）。而嗎多明這一物質并不具有致癌性，只有通過口服給藥后，經肝臟作用產生代謝產物——嗎啉，并達到一定量的嗎啉時，方能產生致癌作用。因此，在嗎多明的原料研發時，為降低其致癌風險，對其雜質嗎啉有嚴格的規定，即嗎啉雜質不得超過0.01%。在制劑研發時，為進一步降低該產品的致癌風險，其給藥途徑采用直接進入血循環、不經肝臟代謝的方式進行給藥，如通過肛門給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。這些給藥途徑不會經肝臟作用產生代謝物，使嗎多明的致癌風險得到了消除。目前市場上常用的嗎多明制劑有嗎多明片、嗎多明氣霧劑等。 嗎多明氣霧劑的規格為1%，每瓶重量14g，每瓶200撳，內含嗎多明140mg（0.7mg/撳）。其有效成分嗎多明通過呼吸道給藥，由肺泡吸收，直接進入血液循環，不經肝臟代謝，直接通過腎臟排泄，不產生代謝產物嗎啉。因此，嗎多明氣霧劑并無致癌風險，可廣泛應用于心絞痛的預防與治療，尤其在預防心絞痛發作上可有效降低心絞痛的發作次數，為心絞痛患者帶來平安和福音。 附表1 嗎啉的毒性作用試驗數據 毒性作用試驗數據 編號 毒性類型 測試方法 測試對象 使用劑量 毒性作用 1 急性毒性 口服 嚙齒動物-大鼠 1450 mg/kg 詳細的毒副作用沒有報告以外的其他致死劑量值 2 急性毒性 吸入 嚙齒動物- 大鼠 8000 ppm/8H 詳細的毒副作用沒有報告以外的其他致死劑量值 3 急性毒性 口服 嚙齒動物- 小鼠 525 mg/kg 1.行為毒性——睡眠 2.行為毒性——嗜睡 4 急性毒性 吸入 嚙齒動物- 小鼠 1320 mg/m3/2H 1.眼毒性——流淚 2.行為毒性——共濟失調 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——黃萎病 5 多次劑量 口服 嚙齒動物- 大鼠 24 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎，輸尿管，膀胱（包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 3.慢性病相關毒性——死亡 6 多次劑量 吸入 嚙齒動物- 大鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.血管毒性——自主神經調節降低 2.血液毒性——白細胞數量變化 7 多次劑量 口服 嚙齒動物-豚鼠 13500 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎，輸尿管，膀胱異常（包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 3.慢性病相關毒性——死亡 8 多次劑量 吸入 嚙齒動物-豚鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.肝毒性——肝功能異常 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分改變 9 致癌性 口服 嚙齒動物- 小鼠 2560 mg/kg/Y-C 1.致癌性——致癌 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——支氣管癌 3.肝毒性——肝癌 ? 參考文獻 [1] Gryglewaki, R. J , Swiee J, Chlopickis. 嗎多明對伊洛前列素在貓心肌缺血中的心臟保護作用. J PhyaiolPharmacol， 1993 ,44(3) :313. [2] Giedrojc Jan , Bielawiec Michal ,Jaromin Jacek. 嗎多明與不同的抗血栓形成藥物的組合在激光誘發血栓形成中的作用。 Mater Med Pol (Engl. Ed) ,1993 ,25(3-4):153. [3]Dikshit M. Seth P ,Srimal R C. 嗎多明和自由基清除劑對小鼠肺血栓栓塞的影響。 Thromb Rea，1993(4) :317.